Pompe Deutschland e.V.

Morbus Pompe (Glykogenose Typ 2, Saurer-Maltase-Mangel) ist erblich bedingt, wird autosomal rezessiv vererbt mit Veränderungen im Glykogenstoffwechsel und hat Auswirkungen auf die Skelett- und Atemmuskulatur. Morbus Pompe wird als Glykogenspeichererkrankung (Glykogenose), lysosomale Speichererkrankung, Muskelerkrankung (Myopathie) oder neuromuskuläre Erkrankung klassifiziert.

Morbus Pompe besitzt ein breites klinisches Spektrum mit individuell stark variierenden Symptomen und Verläufen der Krankheit: "Jeder Betroffene hat seinen eigenen Morbus Pompe".

Für Morbus Pompe steht eine spezifische Therapieoption zur Verfügung (Enzymersatztherapie).

INHALT

Inzidenz
Ursachen und Auswirkungen
Klinisches Spektrum
Diagnostik
Therapiemöglichkeiten
Quellenangabe
Weitere Informationen

Inzidenz

Glykogenspeichererkrankungen sind seltene rezessiv erbliche Stoffwechseldefekte. Für die Muskulatur ist Morbus Pompe die häufigste Muskelglykogenspeichererkrankung und macht etwa 40% aller bisher bekannten Muskelglykogenspeichererkrankungen mit einer Inzidenz von 1:40.000 bis 1: 200.000 aus.

Ursachen und Auswirkungen

Morbus Pompe beruht auf einer verminderten Aktivität oder dem kompletten Fehlen des lysosomalen Enzyms saure Maltase (alpha-1,4-Glucosidase/GAA), welches Glucose aus Maltose, Oligosacchariden und Glykogen innerhalb zellulärer Vakuolen freisetzt. Die alpha-1,4- und alpha-1,6-Bindungen von Maltose, Oligosacchariden und Glykogen werden von der sauren Maltase optimal bei pH 4-5 hydrolysiert. Aufgrund der Enzymaktivitätsminderung bzw. des Mangels der sauren Maltase resultiert eine überwiegend intralysosomale Glykogenspeicherung in Skelettmuskel, Herz, Leber, zentralen und peripherem Nervensystem. Neben dem GAA-Enzym-Mangel spielt die sog. Autophagie eine weitere ursächliche Rolle bei dieser Erkrankung. In vakuolisierten Muskelfasern ist der kontraktile Apparat (sog. molekularer Motor) nicht mehr vollständig intakt, so dass weniger oder sogar keine Kraft mehr entwickelt werden kann.

Ursächlich beruht der Enzymdefekt auf einem autosomal rezessiven Erbgang mit Mutationen im GAA-Gen (acid alpha-glucosidase gene) auf dem distalen Ende des Chromosom 17q23. Unterschiedliche Mutationen (Insertion und Deletionen) führen zu Missense- und Nonsense-Mutationen im GAA-Gen. Die häufigste Mutation ist die sog. -13 T>G IVS1 Spleißmutation in Intron 1, so dass sich diese zum genetisches Screening eignet. Inzwischen sind mehr als 300 pathgogene Mutationen in allen 20 Exonen des GAA-Gens bekannt. Eine pränatale Diagnostik kann mit Hilfe einer Chorionzottenbiopsie oder Amniozentese durchgeführt werden.

Klinisches Spektrum

Abhängig von Manifestationsalter sind zwei Formen abzugrenzen:

• Infantile Form (Klassischer Morbus Pompe)
  Diese schwerste Form eines Morbus Pompe manifestiert sich innerhalb der ersten 2 Lebensmonate und führt in der Regel im ersten Lebensjahr zum Tod. Die Säuglinge zeigen eine ausgeprägte rasch progrediente muskuläre Hypotonie und motorischen Retardierung (sog. floppy infants) mit Saug- und Trinkschwäche sowie Makroglossie. Es entwickelt sich respiratorische Insuffizienz durch eine diaphragmale Schwäche, begleitet von einer progredienten hypertrophischen Kardiomegalie mit Herzrhythmusstörungen und seltener zusätzlicher Hepatopathie. Laborchemisch sind Transaminasenerhöhungen inklusive LDH und CK typisch. Die LDH-Werte sind meist höher als die CK-Werte. Die Enzymrestaktivität der sauren Maltase liegt in der Regel unter 1%.
  
  
• Spät-beginnende Form (late-onset)
  Dieser häufigste Typ kann sich zu jedem Zeitpunkt ab der Kindheit manifestieren. Nahezu alle juvenilen Pompe-Kinder, deren Krankheitsbeginn nach dem zweiten Lebensjahr liegt, haben keine Kardiomyopathie und eine nur langsam progrediente proximal und axial betonte Myopathie des Beckengürtels. Die motorische Entwicklung kann deutlich verzögert sein. Im Verlauf wird insbesondere die Zwerchfellschwäche mit respiratorischer Insuffizienz und nächtlichen Episoden von Hypoventilation und Schlafapnoe auffällig. Dieser Typ umfasst auch alle milderen, sehr variablen Typen, die sich als langsam progrediente proximaler Myopathie mit zum Teil ausgeprägter Schwäche der axialen Rückenmuskulatur darstellt. Haupttodesursache ist die respiratorische Insuffizienz. In der Regel geben ältere Patienten ihre ersten Beschwerden um das dreißigste Lebensjahr an. Schnelles Rennen und Treppensteigen, sowie aus dem Stuhlaufstehen ohne Armhilfe sind häufig die ersten Symptome. Zusätzlich sind initial rasche Ermüdbarkeit der Muskulatur und unspezifische Muskelschmerzen vorhanden. Im Verlauf stehen die progrediente Gangstörung durch Atrophie der Rücken- und Beckenmuskulatur mit teilweise Rollstuhlpflichtigkeit und die ventilatorische Insuffizienz durch die Zwerchfellparese ganz im Vordergrund. Die Enzymrestaktivität der sauren Maltase liegt in der Regel zwischen 2 und 30%. Bei einem Teil der erwachsenen Patienten können eine Skoliose und sehr selten auch ein sog. rigid spine syndrome vorkommen. Wichtig ist eine Untersuchung des Gefäßsystems, da sowohl an den hirnversorgenden Gefäßen wie auch an der Hauptschlagader Aussackungen (sog. Aneurysmata) selten vorkommen können. Ebenso muss auch im Erwachsenenalter auf Herzrhythmusstörungen untersucht werden.

Weiterlesen: Verlaufsformen

Diagnostik

Die Diagnostik umfasst die Enzymologie mit Durchführung des sog. Trockenbluttest für die GAA-Enzymaktivität, das erweiterte Labor mit Bestimmung der Transaminasen, LDH und der Kreatinkinase, der Elektrophysiologie mit EMG, das Muskel-MRT und ggf. die Muskelbiopsie mit Pathobiochemie und Elektronenmikroskopie. Initial sollte auch eine kardiovaskuläre und pulmonale Funktionsabklärung in jedem Krankheitsalter erfolgen. Zur Erfassung schlafbezogener Atemstörungen ist ggf. eine Nacht zum Monitoring in einem sog. Schlaflabor indiziert. Ein Muskel-MR kann besonders bei Erwachsenen zur Auswahl des geeigneten Biopsieort hilfreich sei, da die klassischen Biopsie-Muskel (Biceps brachii, Vastus lateralis und Unterschenkelmuskel) oft gering betroffen sind. Die Muskelbiopsie mit Enzymhistochemie, Elektronenmikroskopie und Pathobiochemie ist heute oft in der Differentialdiagnose weiterhin notwendig. Eine Gen-Mutationsanalyse des GAA-Gens erfolgt dann zur endgültigen Sicherung der Diagnose.

Weiterlesen: Diagnose

Therapiemöglichkeiten

• Symptomatische Therapie
  Allgemein wird eine proteinreiche und kohlenhydratarme Ernährung empfohlen. Da schnell Erschöpfung eintritt, wenn das Muskelglykogen nicht als Energiequelle genutzt werden kann, sind kleine additive Gaben von Glukose oder Fruktose als Energiequelle etwas hilfreich. Ausdauertraining ist sinnvoll, da sich hierbei der Muskel früher an Blutzucker und Fettsäuren als Energielieferant adaptiert. Die kardiologischen Maßnahmen und ebenso die therapeutischen Optionen bei Ateminsuffizienz entsprechen denen bei anderen neuromuskulären Erkrankungen. Auch bei Morbus Pompe wird die nicht-invasive Langzeitheimbeatmung mit Erfolg eingesetzt. Krankengymnastik und eine am Symptom orientierte Behandlung mit dem Ziel, die Beeinträchtigung zu mildern, ist möglich.
• Enzymersatztherapie
  Nach positiven klinischen Studien für beide Formen des Morbus Pompe ist seit 2006 ein gentechnisch hergestelltes rekombinantes humanes Enzympräparat (Glucosidase alpha) zugelassen. Somit steht eine spezifische Therapieoption zur Verfügung. Insgesamt ist die Behandlung zeitlich und organisatorisch aufwändig und nach bisherigem Stand lebenslang notwendig. Das fehlende Enzym wird durch eine regelmäßig alle zwei Wochen stattfindende mehrstündige Infusion zugeführt. Da im Verlauf der Therapie insbesondere allergische Reaktionen auftreten können, sollte dies in einer fachlich und personell darauf eingestellten Praxis bzw. Klinik erfolgen.
• Gentherapie
  Eine Gentherapie des Morbus Pompe ist bisher nicht möglich.

Weiterlesen: Therapie

Quellenangabe

Nach http://www.klinikum.uni-muenchen.de/Friedrich-Baur-Institut/de/krankheitsbilder/metabolische_myopathien_pompe/ (Stand: 22.10.2013; Druckversion der verwendeten Quelle), mit freundlicher Genehmigung.

Weitere Informationen

• Morbus Pompe
  Eine knappe, aber umfassende Beschreibung der Erkrankung und der Therapie. Behandelte Themen: Epidemiologie, Pathophysiologie, Genetik, Klinische Manifestationen (Verlaufsformen), Zusatzuntersuchungen, Laborbefunde und Diagnose, Wann an M. Pompe denken, Therapie, Therapie-Monitoring.
  Dr. Wolfgang Löscher und Dr. Julia Wanschitz, Universitätsklinik für Neurologie, Innsbruck (2016)
  Österreichische Gesellschaft für Neuropsychopharmakologie und Biologische Psychiatrie (ÖGPB)
• Morbus Pompe
  Beschreibung der Erkrankung bei symptoma.com
• Symptomdatenbank für seltene Erkrankungen
  Die Datenbank der österreichischen Initiative für Allgemeinmedizin und Gesundheit bietet Zugriff auf Symptome und Beschreibungen seltener Erkrankungen (darunter M. Pompe), um mögliche Verdachtsdiagnosen erfolgreich einzugrenzen bzw. auszuschließen. Vgl. auch Pressetext vom 22. Februar 2015.
• Morbus Pompe: Frühe Diagnose kann Progression erfolgreich verzögern (esanum, redaktioneller Beitrag von Armin Hertel, 22.09.2017)
  Informationen zu Symptomen wie Gowers-Zeichen, Probleme beim Treppensteigen, Heben von Lasten, Atemmuskelschwäche, Belastungsdyspnoe und Hyper-CK-ämie, die als "red flag" für die Diagnose von Morbus Pompe gelten, zur Diagnose mithilfe eines Trockenblut-Tests und zur Notwendigkeit des interdisziplinäre Austauschs.
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Hinweis: Dieser Beitrag dient der Information und gibt keine individuellen Behandlungsempfehlungen. Pompe Deutschland bewertet oder bevorzugt keine Produkte, Organisationen oder Unternehmen. Für Fragen der medizinischen Versorgung sollten die behandelnden Ärzte konsultiert werden.

Der Verlauf von Morbus Pompe ist bei jedem Betroffenen unterschiedlich. Selbst wenn bei zwei Betroffenen identische Mutationen vorliegen, ist keine individuelle Verlaufsprognose möglich. Zu viele, zum Teil kaum erforschte Einflussfaktoren beeinflussen neben dem Mangel oder der eingeschränkten Aktivität des Enzyms (Alpha-Glukosidase) den Krankheitsverlauf. Im Englischen spricht man von Pompe als "spectrum disease", einer Krankheit mit einem breiten klinischen Spektrum.

Früher unterschied man zwischen infantiler, juveniler und adulter Verlaufsform, die sich an den Hauptsymptomen und am Alter des Betroffenen beim ersten Auftreten der Symptome orientieren und zumeist mit der Enzymaktivität korrelieren.

• Infantile Verlaufsform:
  Erste Symptome im ersten Lebensjahr, keine oder fast keine Enzymaktivität, Herzmuskelbeteiligung, schnelle Progression und (unbehandelt) Tod in den ersten beiden Lebensjahren durch Herz- und Atemversagen
• Juvenile Verlaufsform:
  Erste Symptome in Kindheit und Jugend, deutlich reduzierte, aber vorhandene Enzymaktivität, keine Herzmuskelbeteiligung, variable Progression
• Adulte Verlaufsform:
  Erste Symptome im Erwachsenenalter, Enzymaktivität unter ca. 30%, sonst wie juvenile Verlaufsform

Allen Verlaufsformen gemeinsam ist eine Muskelschwäche, die unbehandelt über kurz oder lang zu Rollstuhl- und Beatmungspflichtigkeit führt. Zwischen den Verlaufsformen besteht ein fließender Übergang, so dass eine genaue Klassifizierung nicht immer möglich ist.

In neuerer Zeit unterscheidet man häufig

• die klassisch-infantile Verlaufsform, bei der weniger als 1% Restaktivität des Enzyms vorliegt (sog. negativer CRIM-Status¹),
• die späte Verlaufsform, die alle Formen der Krankheit im Kinder-, Jugendlichen- und Erwachsenenalter umfasst.

Habe ich Pompe?

Pompe-Symptome Können auch auf andere neuromuskuläre Erkrankungen zutreffen. Prüfen Sie durch das Ausfüllen eines wissenschaftlich fundierten Fragebogens, ob bei Ihnen Hinweise auf eine neuromuskuläre Erkrankung vorliegen. Weitere Informationen und den Fragebogen gibt es bei ARTIS. Probieren Sie es aus!

Es gibt eine ganze Reihe von Anzeichen und Symptome, die auf M. Pompe hinweisen können, und die für frühe und späte Verlaufsformen unterschiedlich ausgeprägt sind. Weil sie jedoch wenig spezifisch sind, können erhebliche diagnostische Verzögerungen die Folge sein. Dies kann gerade bei der frühen Verlaufsform aufgrund der schnellen Progression zu einer erheblichen und irreversiblen klinischen Verschlechterung führen.

Es gibt mehrere Publikationen, die Wege zur einer Diagnose aufzeigen. Wir präsentieren eine Auswahl. Hinweise auf weitere Literatur sind willkommen.

• Für den Trockenbluttest (Guthrie-Test, Dried Blood Spot, DBS) für Diagnose und Neugeborenenscreening verweisen wir auf das Stoffwechsellabor der Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin am Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf (UKE) und Dr. Zoltan Lukacs als Ansprechpartner (Stand: Juni 2017). In einem Online-Beitrag bei esanum ("Diagnose des Morbus Pompe und der Mukopolysaccharidose Typ I mittels Trockenblut", 21.12.2017) wird auf eine weitere, von der Genzyme GmbH unterstützte Möglichkeit der kostenfreien Trockenbluttestung hingewiesen.
• Morbus Pompe: Frühe Diagnose kann Progression erfolgreich verzögern (esanum, redaktioneller Beitrag von Armin Hertel, 22.09.2017)
  Informationen zu Symptomen wie Gowers-Zeichen, Probleme beim Treppensteigen, Heben von Lasten, Atemmuskelschwäche, Belastungsdyspnoe und Hyper-CK-ämie, die als "red flag" für die Diagnose von Morbus Pompe gelten, zur Diagnose mithilfe eines Trockenblut-Tests und zur Notwendigkeit des interdisziplinäre Austauschs.

Wissenschaftliche Literatur

A. Schüller, C. Kornblum, M. Deschauer, M. Vorgerd, B. Schrank, E. Mengel, Z. Lukacs, D. Gläser, P. Young, U. Plöckinger, B. Schoser
Diagnose und Therapie des Late-onset-Morbus-Pompe
Der Nervenarzt 84, 12 (2013) 1467–1472 - DOI: 10.1007/s00115-013-3947-9
Online-Artikel, PDF

Der Morbus Pompe/Glykogenspeichererkrankung Typ 2 ist eine seltene Stoffwechselerkrankung, die die Lebenserwartung der Patienten deutlich reduziert. Die seit einiger Zeit zur Verfügung stehenden therapeutischen Möglichkeiten eröffnen nun jedoch Behandlungsoptionen für diese Patienten, sodass eine konsequente Diagnostik der Erkrankung zu fordern ist. Daher wurden eine internationale Literaturübersicht zu etablierten Konsensusreporten sowie publizierte Studiendaten zum Late-onset-Morbus-Pompe im Rahmen eines Delphi-Verfahrens zusammengefasst. Nach klinischer Verdachtsdiagnose hat sich als Screeningmethode der einfache und preiswerte Trockenbluttest mit Bestimmung der sauren α-Glucosidase-Aktivität bewährt. Alternativ kann aus Lymphozyten ebenfalls eine sichere Aktivitätsbestimmung durchgeführt werden. Die genetische Untersuchung des GAA-Gens sollte die Diagnose absichern. In Einzelfällen muss differenzialdiagnostisch weiterhin eine Muskelbiopsie mit Bestimmung der sauren α-Glucosidase-Aktivität und der Glykogenkonzentration durchgeführt werden. Die gesicherte Diagnose ermöglicht die interdisziplinäre symptomatische Behandlung der Krankheit mit ggf. einer Indikation zur Enzymersatztherapie.

Olaf A Bodamer, Christina Y Hung
The Diagnostic Path to Pompe Disease
US Neurology, 2014;10(1):44–7 - DOI: 10.17925/USN.2014.10.01.44
Online-Artikel, PDF

• Pompe Disease shows a clinical continuum ranging from infantile onset to later (juvenile and adult) onset.
• Infantile-onset Pompe Disease is characterized by hypertrophic cardiomyopathy, generalized muscle hypotonia, respiratory insufficiency, and others.
• Late-onset Pompe Disease is characterized by limb girdle type muscle dystrophy with involvement of the diaphragm. Cardiomyopathy is not observed.
• Diagnosis of Pompe Disease has to be timely to maximize the benefit of therapy.
• Laboratory abnormalities include moderate elevations of CK and transaminases in the vast majority of cases.
• The diagnostic test of choice is analysis of GAA activity in DBS or leukocytes.
• Molecular confirmation of Pompe Disease is the prerequisite for prenatal testing and allows some prediction of the clinical phenotype.
• Muscle biopsy is an important test for the differential diagnosis of LGMDs including Pompe Disease although physicians need to be aware of its limitations.
• Future testing for Pompe Disease may include next-generation sequencing technology, which will further our understanding of genotypephenotype correlations.

Priya S. Kishnani et al.
Pompe disease diagnosis and management guideline
Genetics in Medicine (2006) 8, 267–288 - DOI: 10.1097/01.gim.0000218152.87434.f3
Online-Artikel, PDF

• Detailed diagnostic algorithms are provided... for both infantile and late-onset Pompe disease.
• Currently, acid α-glucosidase (GAA) assay performed on skin fibroblasts (preferred tissue) or muscle biopsy, by experienced laboratories is the diagnostic “gold standard” as it can render a definitive diagnosis of Pompe disease, when combined with clinical and laboratory data (muscle histology when available).
• GAA assay in blood collected on filter paper (dried blood spots) is poised to become a reliable, relatively noninvasive and specific assay with the further advantage of a rapid turn around time.
• Dried blood spot/lymphocyte assay and peripheral blood mononuclear cell assay, when done with appropriate inhibitors to inhibit the interfering MGA activity, perhaps in combination with the urine glucose tetrasaccharides (Glc4) assay, are useful adjuncts in the diagnostic work up of Pompe disease whose roles are evolving.
• Laboratory testing to help in the initial evaluation of a patient suspected of having Pompe disease, regardless of the type, should include serum creatine kinase (CK), AST, ALT, LDH, and urine for Glc4 may also be useful.
• Analysis of leukocyte vacuoles for glycogen by PAS staining is an inexpensive, quick and reliable test for Pompe disease used in some centers.
• Molecular analysis may be helpful in selected cases. Determination of the common late-onset splice site mutation is useful in Caucasians.

Pascarella, A., Terracciano, C., Farina, O., Lombardi, L., Esposito, T., Napolitano, F., Franzese, G., Panella, G., Tuccillo, F., la Marca, G., Bernardini, S., Boffo, S., Giordano, A., Melone, M. A. B., Di Iorio, G. and Sampaolo, S.
Vacuolated PAS-positive lymphocytes as an hallmark of Pompe disease and other myopathies related to impaired autophagy
J Cell Physiol. Accepted Author Manuscript, available online 7 December 2017. - DOI: 10.1002/jcp.26365
Online-Artikel, PDF

• Description of a rapid, sensitive and specific test to early identify Pompe subjects.
• The test is based on lymphocytes containing PAS-positive vacuoles.
• The test can identify autophagic vacuolar myopathies and is proposed to be used as first level test for Pompe disease.

See also:

• Detecting Pompe Disease with More Accuracy Key to Urgent Intervention, January 3, 2018 / karlsmalley on the Sbarro Health Research Organization (SHRO) Website: "This new method of detection will allow clinicians to differentiate Pompe disease and autophagic myopathies from other neuromuscular disorders more accurately." Also cited by News Medicine.

Hinweis: Dieser Beitrag dient der Information und gibt keine individuellen Behandlungsempfehlungen. Pompe Deutschland bewertet oder bevorzugt keine Produkte, Organisationen oder Unternehmen. Für Fragen der medizinischen Versorgung sollten die behandelnden Ärzte konsultiert werden.